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    【專家述評】我國真菌性角膜炎診斷和治療中的幾個問題

    醫脈通眼科 2021-03-07 10:34:55



    診斷方法



    提高真菌性角膜炎正確的診斷率的方法:

    (1)重視病史的采集,因真菌性角膜炎患者多有眼部植物或泥土外傷、取角膜異物、長期局部或全身應用糖皮質激素、抗生素史等。首先病史方面區分是細菌、真菌還是病毒感染,一般細菌感染發病迅速,而病毒常有反復發作史。


    (2)真菌性角膜炎感染灶有5個典型特征:


    ①菌絲苔被(約20%患者),主要表現為角膜潰瘍表面由菌絲和壞死組織形成邊界清楚的灰白色較隆起病灶的苔被。


    ②偽足(約68%患者),角膜主要感染灶邊緣可見樹枝樣浸潤。


    ③衛星灶(約11%患者),與角膜主要感染灶不相連的,較孤立的圓形浸潤灶。


    ④免疫環(約9%患者),角膜主要感染灶周圍有時出現灰白環形浸潤。


    ⑤內皮斑(約11%患者),菌絲灶后的角膜內皮面灰白斑塊狀斑,可在感染角膜灶以外的角膜內皮面。


    以上五項體征不一定全部出現,但只要出現一項,就可高度疑診為真菌性角膜炎,其中偽足是最常見的臨床體征,因此首診醫師要在裂隙燈顯微鏡下認真觀察角膜感染灶的特點,是掌握作出正確診斷的第一手有用的信息。


    充分利用醫院最基本的條件可行病原學檢測:

    目前,絕大多數的醫院已有顯微鏡可進行簡單的角膜刮片涂片檢查,此方法是快速診斷真菌感染的有效手段,其中10%氫氧化鉀濕片法:陽性率可達97.5%。此法快速、簡便易行,且患者花費較少,適合基層醫院廣泛開展使用。如何提高檢查的陽性率,有2點是非常重要的,一是要注意取材的方法和部位,要求醫師自己取材是關鍵,因醫師知道如何取得真正的病變組織,其方法為應先擦潰瘍表面的壞死組織,再行角膜刮片。同時強調醫師要學會自己看片子找真菌菌絲,特別是在檢驗師報告為真菌陰性,而臨床體征高度懷疑真菌感染時,醫師自己看片就十分重要。對可疑或看不清的菌絲,還可利用Gram染色和Giemsa染色,提高檢出菌絲的幾率??h級及以上的醫院基本都可行病原學檢測,故在行角膜刮片檢查的同時行真菌培養,其是明確診斷真菌性角膜炎的最可靠依據,同時可鑒定真菌的菌屬、菌種,并行真菌藥敏檢測。



    藥物治療



    目前在我國臨床常用的抗真菌滴眼液有:

    三唑類(azoles),它可抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成,發揮殺菌作用:局部和全身副作用小,但抗真菌作用不如兩性霉素B強。主要為0.5%~1.0%氟康唑滴眼液;在我國有普芬和靜達這兩種商品名的滴眼液,但問題是這兩種眼藥目前均已停產。


    兩性霉素B屬多烯類抗生素,為廣譜抗真菌藥,活性強,不易產生耐藥性,但刺激性較大。它可損傷真菌細胞的通透性,破壞其正常代謝而抑制其生長。0.25%兩性霉素B滴眼液,因眼用制劑不穩定,一直無商品的眼用制劑供臨床應用,只能用注射劑現配現用,極大限制了臨床的應用。


    至今,臨床上只剩一種5%那他霉素滴眼液可供應用。那他霉素是一種多烯大環內酯類抗真菌劑。具有廣譜、雙效的抗真菌作用。它既可以抑制各種霉菌、酵母菌的生長,又能抑制真菌毒素的產生。分子結構上的多烯大環內酯環與真菌(霉菌及酵母菌)的細胞壁或細胞質膜上的麥角固醇反應,導致細胞壁及細胞質膜的破裂使細胞液和細胞質滲漏最終導致死亡,被認為是近年來治療真菌性角膜炎很有效的藥物,但由于進口產品價格昂貴,未能在國內得到普及和應用,可喜的是已有國產且價格相對便宜的產品供臨床應用了。但眼用抗真菌滴眼液不斷減少與真菌性角膜炎發病率不斷上升的現狀相比形成了十分明顯的反差。


    另外,伏立康唑作為一種新型的唑類抗真菌藥物,其抗菌譜廣,FDA批準其用于嚴重的曲霉菌、足放線菌和鐮孢菌感染的治療。其口服生物利用度高,穿透力強,在血漿、房水和破璃體均能達到大部分眼部分離真菌的體外實驗治療質量濃度。前瞻性的臨床研究表明的伏立康唑滴眼液局部應用顯示出強大的組織穿透力和高生物利用度,在房水和玻璃體中均能達到較高的藥物質量濃度,房水藥物質量濃度超出絕大多數敏感真菌的最低抑菌濃度,但目前沒有眼用制劑。伏立康唑可以通過局部點眼(1%)、角膜基質內注射0.1ml(500mg/L)、前房內注射0.05ml(250mg/L)、破璃體注射0.1ml(1g/L)、口服及靜脈滴注等多種途徑給藥,對常規治療無效的真菌性角膜炎和(或)真菌性眼內炎顯示出較好的治療效果和安全性,這可能是真菌角膜炎治療的福音。


    早期聯合抗真菌藥物治療是非常必要的:

    (1)眼用抗真菌滴眼液一般聯合應用2種或2種以上藥物,早期要高頻率用藥,每1~2小時滴眼1次。嚴重者可加用結膜下注射,特別對兒童點眼不能合作患者,可給予0.2%氟康唑注射液0.5~1.0ml結膜下注射,能收到良好效果。


    (2)全身用藥:


    在局部用藥同時口服三唑類藥物伊曲康唑,每日1次,每次0-2g,常規用藥2~3周,對絲狀真菌感染療效好,全身副作用??;


    對嚴重角膜真菌感染,如伴有前房積膿或可疑眼內炎者,可給予氟康唑注射液靜脈滴注,常規每日1次,每次0.2g,首次劑量加倍;


    由于兩性霉素B注射液副作用較大,故臨床已較少應用,如需應用,應注意全身情況。


    (3)特殊的用藥途徑對一些病情嚴重的患者能收到較好的治療效果:角膜基質內注射敏感抗真菌藥物可用于頑固的真菌性角膜炎的治療近年也有報道,Pmkash等報道角膜基質內注射0.05-0.10ml濃度為500mg/L的伏立康唑,治療3例常規治療無效的頑固性深層真菌性角膜炎,病情均好轉,潰瘍愈合,術中及術后未見明顯并發癥。局部抗真菌治療輔以角膜基質內注射敏感抗真菌藥物治療頑固的真菌性角膜炎可能有廣泛的應用前景,但角膜基質內注射作為一種有創操作,可能會并發刺穿角膜致角膜穿孔、前房消失、眼內炎等并發癥,需操作者小心謹慎,注意無菌操作,并在手術顯微鏡下進行。另外,對前房積膿多的患者,在前房沖洗過程中可行氟康唑前房注射。


    在診斷不明的情況下誤用糖皮質激素的危害:

    目前公認眼部濫用糖皮質激素與真菌性角膜炎有密切的關系,糖皮質激素類藥物可抑制組織的抗感染能力,促進真菌的繁殖。研究證明糖皮質激素可通過增加真菌繁殖力和侵蝕力,延長組織修復周期,加重病情。而且長期糖皮質激素性滴眼液也可能導致真菌性眼內感染,也與長期局部應用糖皮質激素導致局部免疫力下降干擾了自身抗炎作用,改變了局部微環境有關系,因糖皮質激素局部或全身應用均可促使真菌感染擴散或復發,必須禁用。


    特別強調,對感染性角膜炎在沒有明確診斷時,一定要慎用糖皮質激素,因糖皮質激素強化病原菌的毒性或促使非致病菌轉變為致病菌的結果,也使原本在角膜內水平生長的部分真菌菌絲變為垂直生長,使真菌角膜炎急劇加重,短期發生穿孔的病例增多。



    手術治療


    目前主張對所有真菌性角膜潰瘍、除非合并穿孔或有穿孔趨勢者,均應先局部和全身聯合應用抗真菌藥物控制感染,然后根據治療的轉歸、病灶的大小、部位、深度及視力等因素定是否行選擇手術治療。在正規局部和全身應用治療廣譜、強有效的抗真菌藥治療5~7d,未見好轉或加重者,要根據所在醫院的條件及時選擇和把握手術時機和選擇術式,這是十分重要。

    主要手術方式有:


    病灶清除術、結膜瓣遮蓋術、羊膜移植術、板層角膜移植術和穿透性角膜移植術等。


    (1)病灶清除術,是簡單和有效的手術方式,適用于周邊的較小的淺中層感染,經行角膜感染灶切除后,再繼續局部和全身應用抗真菌藥物治療,由于清除了感染組織,同時增加了局部抗真菌藥物的通透性,能使角膜感染快速得到控制。


    (2)結膜瓣遮蓋術,適用于周邊的較小的中深層感染,經行角膜感染灶切除后,留下的角膜創面大和深,需要結膜瓣掩蓋,以利于角膜感染控制和創面的修復。


    以上兩種術式均可在基層醫院廣泛開展。


    (3)羊膜移植術,適用于周邊的較小的中深層感染,經行角膜感染灶切除后,留下的潰瘍面行羊膜覆蓋術,但此手術的最關鍵點是必須徹底清除感染的角膜組織,如有感染組織遺留均會使感染加重,這與結膜瓣掩蓋術是不同的,因結膜瓣有血運,抗真菌的抵抗力遠比羊膜強。但不推崇此種手術在真菌性角膜潰瘍中開展,因為手術中不能徹底清除感染的角膜組織,可導致真菌感染加重。


    (4)板層角膜移植術,既往曾認為真菌菌絲垂直于角膜生長,且可穿透后彈力層進入前房,故不宜行板層角膜移植術?,F發現不同菌種在角膜中呈水平和垂直兩種方式生長,如鐮刀菌屬多呈水平方式生長,煙曲霉菌多呈垂直方式生長。我國致病菌屬以鐮刀菌屬和曲霉菌屬為主,鐮刀菌屬約占62%-71%,曲霉菌屬約占12%左右。藥物治療5d以上無效的中、淺層角膜潰瘍或潰瘍位于視軸區,且視力低于0.1者。對于這些患者,即使抗真菌治療有效,角膜也會遺留瘢痕,影響視力,應及時行板層角膜移植術。此手術在有條件的醫院進行,術前進行真菌菌種鑒定、角膜OCT及共聚焦顯微鏡檢查十分必要,可減少術后復發,提高手術成功率。


    (5)穿透性角膜移植術,其手術適應證為角膜潰瘍已穿孔或角膜感染已達全層,因在炎癥期間行穿透性角膜移植術,術后易發生免疫排斥,是典型的高危移植,術后需要密切觀察排斥跡象及時抗排斥治療。故需要在有經驗和眼庫條件的醫院施術,否則術后真菌復發難以控制,需要及時再手術。


    之,真菌性角膜炎的診斷和治療,需要我們眼科醫師在臨床工作中注意一下幾點:重視病史的采集,掌握其特異性的臨床體征,強化病原學診斷的意識,正確選擇用藥的方式和途徑,及時采取必要的手術介入;這樣將會有效的降低真菌性角膜炎的危害性和致盲率。




    作者及單位:史偉云 王婷;山東省眼科研究所 山東省眼科醫院

    來源:節選自中華眼科雜志 (欲了解全文內容,請點擊下方“閱讀原文”。)




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