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    尖峰眼科課程分享---真菌性角膜炎的診療及研究進展

    尖峰眼科 2021-06-27 06:11:42

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    非常感謝尖峰眼科學院,我在這里收獲了很多教科書上學不到的專業知識。我今天也算不上專業講座,也就是結合自己臨床上的一些體會給大家匯報一下。


    首先我們看一下真菌性角膜炎的發病情況。

    這是Nature雜志2012年4月在封面位置刊登的預警文章,文章指出真菌感染已導致農作物及動植物的大范圍致病,真菌疾病的擴散已經危及到生態系統的安全。

    美國的多中心研究已發出鐮刀菌所致真菌性角膜炎增加的預警警報,鐮刀菌也是我國北部多數地區的主要致病菌。


    我們與吉林大學真菌實驗室聯合進行的流行病學研究證實以鐮刀菌屬最多見,其次是曲霉屬和假絲酵母屬;優勢病原菌種為茄病鐮刀菌、煙曲霉及光滑假絲酵母。

    致病菌的轉變是導致真菌發病率增加的重要發現(Nature),而菌種轉變導致了真菌耐藥難題,也導致了條件致病菌及機會致病菌的感染,不致病的與人類共生的真菌變得具有致病能力,本來與人類共存的真菌與人類宿主之間的這種共生關系轉換已日趨嚴重的危害人類的健康。


    條件致病菌及機會致病菌如罕見的節圖霉屬、黑毛菌屬感染也可見報道。


    上述菌種的變異以及人類對未知世界的探索不斷的完善著我們的診療規范。

    我們先來回顧一下真菌性角膜炎發病的病理機制:

    這是我總結的真菌性角膜炎的發病的病理機制,簡單地說就是:炎癥早期,真菌細胞壁有效成分與細胞表面膜結合受體TLR,Dectin-1結合后啟動天然免疫反應,DC,Macrophage激活,吞噬真菌,同時活化信號轉導分子,啟動細胞核內轉錄過程,合成炎癥因子,活化T細胞,啟動細胞免疫反應。在炎癥晚期,過度的免疫炎性病理損傷,使中性粒細胞及多形核白細胞趨化聚集到炎癥部位,造成組織損傷。


    臨床表現大家已經很熟悉了,簡單說一下:


    誘因:農業外傷占70-80%,隱形眼鏡配戴,反復發生的細菌性,病毒性角膜炎,大量抗生素及激素使用者,免疫力低下者。


    癥狀:異物感,視物模糊,畏光、流淚,眼部檢查可見有少量分泌物,較細菌性角膜炎輕。


    特點:起病慢,刺激癥狀輕,病程長。經常在發病一段時間以后才就診。

    菌絲苔被的特點就是牙膏狀的外觀,我們的研究生在做刮片的時候就曾說過,他通過刮片的手感可以判斷出是否真菌感染,因為真菌感染的病灶特點就是干躁致密。病理切片顯示病灶處大量炎細胞聚集。通常見于絲狀真菌。

    衛星灶表示炎癥正在進展期,病理切片中可見到病灶周邊相對健康角膜組織有炎性細胞浸潤。

    偽足是菌絲在活動的標記。免疫環是免疫反應的表現,但不是真菌感染所特有的表現。

    真菌感染的特征還有:口小底兒大,臨床上我們曾經有個病例角膜上皮缺損面積很小,但是基質浸潤的面積很大,后來前房中象是掃帚形狀的菌絲生長,繼而形成眼內炎,需要玻璃體手術聯合角膜移植才最后控制病情。


    有學者認為角膜基質細胞活化產生的膠原酶及角膜基質金屬蛋白酶使角膜基質膠原降解這一病理機制不是真菌性角膜炎發病的主要機制,但是膠原的淺溝也是這一降解過程的直接依據。所以臨床上常常見到這類病人病灶周圍銳利的邊界。

    炎癥突破后彈力層導致潰瘍穿孔,內皮大量炎癥細胞聚集,前房積膿。


    下面再介紹一下實驗室檢查方法:

    李紹偉老師曾經詳細介紹過角膜KOH濕片法檢測真菌方法及取材方法,所以不再贅述。

    角膜共焦顯微鏡檢測的優勢就是:無創傷,快速,準確率高,而且根據病情需要可以反復檢測,監測病情變化。


    菌絲與基質纖維的鑒別主要是直徑不同。真菌孢子在共焦顯微鏡下不易查到,如果查到,直徑較阿米巴小。

    這些瑰麗的圖片是我們在吉林大學真菌實驗室培養的真菌圖片,可見結果還是非常清晰的。


    檢測結果證實吉林省以鐮刀菌屬最多見,其次是曲霉屬和假絲酵母屬。


    只是真菌培養需要一定的時間,在真菌培養結果報告之前就需要經驗性用藥了。

    PCR檢測可以快速鑒定真菌感染,但是尚不能對真菌進行菌種鑒定。

    這幾種方法還沒有臨床廣泛使用,但是還是有一定前景的。熒光顯微鏡圖象質量高,可定性真菌感染。但不能鑒定菌種。


    免疫學檢測及基因芯片檢測特異性高,可進行菌種鑒定。


    真菌性角膜炎的治療在臨床上始終是較為棘手的。下面我們就其發病機制談一下治療方案。

    抗真菌藥物:以點眼、角膜基質內注射及全身給藥途徑應用于真菌性角膜潰瘍的治療中。


    抗真菌藥物的作用機制集中在抑制真菌的DNA合成,細胞膜的通透性以及對真菌的直接殺傷作用,真菌與人類細胞的高度相似使得抗真菌藥物同時具有對正常細胞的殺傷性。


    鐮刀菌、絲狀真菌及少見的機會致病真菌對現有的抗真菌藥物都有著明顯的抗藥性。同時這些藥物抗菌譜窄,穿透力差。


    即便如此,臨床上還是遵循一定的治療原則的:

    兩性霉素B系統給藥時有較強的毒性。


    伏立康唑抗菌譜廣,可點眼或角膜基質內給藥,但是價錢較昂貴,限制了臨床應用。


    我們的結果證實:茄病鐮刀菌對那他霉素、伏立康唑及兩性霉素B的敏感性較高,而對伊曲康唑不敏感;株煙曲霉和光滑假絲酵母對伊曲康唑、伏立康唑及那他霉素的敏感性均可達100%,而對兩性霉素B的敏感性分別為50%和80%


    需要注意的是,在病情得到有效控制以后一定要持續用藥最少2周,以預防復發,我們是常規應用 1-2月。


    研究進展:


    除傳統的氟康唑、酮康唑、二性霉素B、伊曲康唑外,新的抗真菌藥物如特比萘芬,泊沙康唑、卡泊芬凈應用于真菌性角膜炎的治療中并取得了一定的臨床效果。


    β防御素,TLR鞭毛蛋白:是通過增強天然免疫反應機制來治療真菌性角膜炎,無疑,這更符合其發病機制,也即在炎癥始動環節控制真菌感染過程,避免炎癥的級聯放大過程。保護早期有益的 炎癥反應。


    制作水溶性二性霉素B,伏立康唑或納米級微??商岣哌@些藥物的生物利用度。


    免疫抑制劑的應用:剛才我們說道,天然免疫反應在真菌性角膜炎的病理過程中非常重要,那我們為什么還用免疫抑制劑呢?


    這是因為免疫抑制劑(我們常用的1%環抱素滴眼液)與真菌互為競爭性毒素,從而抑制了真菌的生長。我們在臨床上觀察,1%環抱素滴眼液聯合抗真菌藥物還是確定有效的。


    糖皮質激素的應用:在早期是禁止應用的,原理就是不能抑制自身的有益的免疫反應。多數專家認為病程全程不能應用糖皮質激素,但是糖皮質激素具有強大的抗炎作用,所以,我在臨床上在上皮愈合,熒光素鈉染色陰性,病情已經有效控制的情況下是謹慎應用的,理論上可以減輕瘢痕形成,減輕組織的炎癥及水腫。Ophthalmology發表的大樣本研究結果甚至證實在細菌性角膜炎早期即應用糖皮質激素可提高預期視力,減輕角膜炎癥反應。


    這是我的個人觀點,僅供參考,而且只在修復器用,炎癥早期是萬萬不能用的,相當于制作了免疫缺陷的模型一樣可怕!


    --問:具體用法用量


    --答:我只用氟米龍或露達舒每日2/3次,密切隨診


    散瞳藥物的應用:


    有些病人發病后1,2周就診時瞳孔還是小的,伴有纖維素性滲出,所以充分有效散瞳是基本原則。

    從上圖我們可以看出,經過治療后病灶是可以收縮的。


    角膜潰瘍清創術:


    角膜潰瘍的深層清創可有效的祛除病原體,同時增加抗真菌藥物的滲透性,是必備的治療手段。


    常規在顯微鏡下徹底清創,要徹底刮除潰瘍周遍及底部的壞死組織。


    羊膜移植術:


    羊膜移植術是非常具有爭議的手術方式,理論上它可以起到眼表組織支架的作用,羊膜基質通過抗蛋白酶活性還能清除炎癥細胞,促使炎癥細胞迅速凋亡,減輕炎癥反應。我們的臨床觀察,在重癥的真菌感染病例,在象做角膜移植手術那樣徹底清除病灶后移植生物羊膜,可疊加,有些病例臨床效果較好。


    結膜瓣掩蓋術:這是姑息性手術方法,我們常用于角膜穿孔病例,要點是不要使結膜瓣有張力,縫合要水密。我們有個病例沒縫水密閉合,第二天沒前房,又重新縫合后前房才恢復的。還有的病例因為穿孔面積大,一段時間后結膜瓣退縮了,只能行角膜移植才可以。


    治療性板層及全層角膜移植術:板層角膜移植術病灶要切到一定的深度,徹底切除菌體才可能避免復發。臨床上復發病例表現為植片潰瘍,溶解。因為穿破后彈力層的病例占60%的比例,所以要確認浸潤位于淺基質層才能采用板層角膜移植術。


    穿透性角膜移植術:我們常規在術中進行抗真菌藥物前房沖洗,術后應用抗真菌藥物預防復發。但是因為前面病理切片顯示的表面安靜的區域也可有菌體活動,所以也可見到復發病例。

    小結:


    1.真菌性角膜炎發病率逐年升高,已經成為社會問題,危害人類的健康。


    2.真菌耐藥及新型抗真菌藥物研發是目前研究熱點。


    3.免疫調節藥物, β防御素,TLR鞭毛蛋白,白介素,免疫接種等針對發病機制的治療方法也正在嘗試階段。


    4.真菌的診斷包括癥狀,體征,實驗室檢查,實驗室檢查方法逐漸完善。


    5.角膜移植仍是徹底治愈的唯一方法。


    為了更好的說明真菌性角膜炎病理過程與臨床表現的關系,文中引用了 日本山口大學西田輝夫教授的真菌性角膜炎不同病程中的病理切片結果,特此感謝!


    本文中有些觀點是自己的臨床經驗總結,一定有不足之處,請批評指正!


    討論:


    張?。?1.角膜基質內注藥,各什么藥物,什么濃度,如何具體操作?2.前房內出現厚的,與虹膜粘連較致密的膿苔,處理上有什么好的建議?


    周鴻雁:1.伏立康唑50ug/0.1ml角膜基質內注射,我們觀察還可以,但是比較昂貴??啥帱c注射

    李云鵬:真菌性角膜炎侵犯的層次可以用前節oct判斷,還有其他什么方法?


    周鴻雁: 前節OCT我的經驗不多,我們常規應用共焦顯微鏡檢查。


    問:什么時候做病灶刮除?適應癥怎么把握?


    周鴻雁: 我們做角膜移植的時候隨著手術第進行,就出現大量的膿性滲出,我們都是邊處理邊手術,要氟康唑沖洗。


    真菌性角膜炎的前房積膿是我前面說的大量炎細胞聚集導致的,我們常規是充分散瞳,抗真菌藥物聯合環孢素點眼,同時降眼壓,效果還可以,除非這個菌種現有藥物無效

    周鴻雁:病灶刮除,我認為在表面壞死組織較多,病情進展快的病例就可以考慮,而且可以做幾次,但是因為神經纖維豐富,所以病人癥狀重


    問:在行角膜病灶清除后,用碘伏燒灼一下有意義嗎?


    周鴻雁 :碘伏就是一個殺菌作用,但是有效濃度是10%,刺激性太強了


    莫亞 :能具體介紹一下真菌性角膜炎的全身用藥情況嗎?用法用量及持續時間,謝謝!


    周鴻雁: 全身用藥是在點眼藥物不能充分控制病情時應用,而且,我剛才說的,因為真菌與人類細胞結構相似,所以殺滅真菌勢必對自身細胞有毒性,所以要監測肝腎功能,我們一般只用7-10天,以局部用藥為主。 有大扶康,伏立康唑全身靜點,斯皮仁諾口服。


    問:靜脈用藥和口服同時進行么?


    周鴻雁 :不能一起用,毒性太強了。


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