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    廣州滴眼液價格交流群

    對滴眼劑實施新版GMP的思考

    凱博思 2021-04-20 06:50:36

    滴眼劑系指由藥物與適宜輔料制成的供滴人眼內的無菌液體制劑,是臨床上使用較多的一種眼用制劑,含量、可見異物、滲透壓摩爾濃度、pH值、無菌等是其重要的質量指標。正因為眼用制劑用藥部位的特殊性,目前對其質量、安全性要求已逐漸向注射劑方向發。

    自《中國藥典》(2010年版)和《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂,簡稱新版GMP)實施以來,如何確保眼用制劑的無菌性以及多劑量眼用制劑采用無菌工藝生產的必要性等問題一直是眼用制劑生產企業最為關注的焦點。隨著2012年4月國家食品藥品監督管理局對眼用制劑實施新版GMP期限的進一步明確,大多數滴眼劑生產企業已開始著手進行實施新版GMP的改造。筆者曾參加了江蘇省20多家眼用制劑生產企業的專題調研,了解到相關生產企業的基本情況以及實施新版GMP面臨的一些普遍和共性的問題,現從技術和法規角度,從滴眼劑按照無菌工藝生產的必要性、實施新版GMP面臨的問題等方面做一簡要探討,旨在為滴眼劑生產企業實施新版GMP提供參考。


    1、按照無菌工藝生產滴眼劑的必要性

    1.1 法規規定

    新版GMP附錄1明確規定,無菌藥品是指法定質量標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥,而《中國藥典》(2010年版)眼用制劑通則中明確規定,滴眼劑為一無菌制劑,并要求進行無菌項目的檢查并符合規定?!端幤稧MP指南》無菌藥品分冊中明確將滴眼劑的生產納人按無菌藥品管理的范疇,并強調采用無菌工藝來減少可能引起的微粒、微生物和內毒素的潛在污染。

    1.2眼部用藥要求

    眼睛是人體最重要的感覺器官,對眼睛任何程度的損傷和刺激,都會使人的生活、學習、工作受到影響。2006年博士倫、眼力健公司生產的眼用護理液發生的一系列染菌事件也給業界敲響了警鐘。作為直接作用于眼部的滴眼劑,其無菌要求是關系到藥品質量、確?;颊哂盟幇踩闹匾|量指標。

    無菌藥品的生產工藝一般分為最終滅菌1:藝和無菌生產工藝。由于目前滴眼劑瓶材質多為低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯類等,在高溫下易變形,因此滴眼劑一般不能采用最終滅菌工藝,需要采用非最終滅菌的無菌生產T藝進行生產。


    2、滴眼劑實施新版GMP的現狀及面臨的問題


    2.1人員素質

    對于無菌藥品的生產而言,人員的態度和素質是實施GMP的關鍵,尤其對采用無菌生產工藝生產的產品。從調研情況看,全省18家滴眼劑生產企業中,60%的企業未生產過無菌藥品,僅20%的企業生產過非最終滅菌的無菌藥品,大多數滴眼劑生產企業的生產和質量管理人員無菌保證意識較薄弱,對無菌操作的高風險性認識不足。甚至尚有部分企業認為對于多劑量的非創傷用滴眼劑,因產品內加有抑菌劑且產品在普通環境下多次使用,沒必要按照無菌藥品進行管理。


    2.2廠房設施和設備

    我省目前滴眼劑的制備工藝主要有3種:一是采用進口的吹灌封一體機(制瓶、灌藥、封口)在萬級背景下進行生產;二是進口無菌滴眼劑瓶在B+A的環境下進行無菌灌裝;三是外購內包材在十萬級、萬級或萬級背景下的局部百級環境下進行灌裝,還有部分企業的滴眼劑生產線與其他非無菌藥品如滴耳劑、滴鼻劑共線生產。由于前兩種生產方式投資大、生產成本較高,我省約90%的企業采用第三種制備工藝生產,雖然藥液也經除菌過濾,但并不符合新版GMP中關于無菌產品生產的相關要求。也有部分企業反映,在萬級背景下的局部百級環境下生產的產品,按照《中國藥典》(2010年版)進行無菌檢查也符合規定,但由于無菌檢查為抽樣檢查,微生物污染在藥品中并非均勻分布,而且用于無菌檢查的培養基又有一定的選擇性,檢查結果往往不能代表整批產品的微生物污染情況,用無菌檢查結果評價整批產品的無菌性則存在局限性。

    此外,還有個別企業的滴眼劑尚未開展無菌檢查工作,甚至還不具備無菌檢查室等硬件設施和設備。


    2.3內包材

    滴眼劑瓶為直接接觸藥品的包裝材料,國內的生產環境一般在三十萬級、十萬級或萬級背景下,無菌、可見異物等難以達到《中國藥典》(2010年版)的無菌要求;由于材質限制又不耐受濕熱或干熱滅菌,大多數企業采用注射用水清洗、隧道烘箱低溫烘干、臭氧滅菌等工藝處理,難以保證內包材的無菌。最近也有不少企業嘗試采用輻照滅菌、環氧乙烷滅菌等方式對內包材進行滅菌處理,但未對其滅菌工藝進行充分的確認和驗證,亦未對輻照劑量、環氧乙烷滅菌后殘留量等進行檢測,未對滅菌后的包材存放的有效期限和在無菌生產環境下包材的轉移條件等進行確認。


    2.4原輔料

    用于生產滴眼劑的原輔料主要有化學藥品、中藥細粉、生物制品以及滲透壓、pH值調節劑、抑菌劑等,大多為普通級別原輔料。目前,大多數企業未在對物料進行風險分析的基礎上建立微生物限度標準,亦未對除菌過濾前的微生物負荷(污染水平)進行監控;部分原料如中藥細粉的滅菌工藝尚在建立和研究中。

    抑菌劑是廣泛使用在多劑量滴眼劑產品中的一種輔料,用于降低藥品開封后、反復使用過程中被微生物污染的風險。常用的抑菌劑主要有硫柳汞、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、羥苯乙酯等'其主要是通過干擾微生物有機體的產生、繁殖和新陳代謝來發揮抑菌作用%但不少企業對抑菌劑的使用存在一定的認識誤區,如把抑菌劑和滅菌劑等同起來,認為加人抑菌劑后就不必進行生產全過程中的無菌控制;對抑菌劑的安全性和有效性認識和研究不充分,僅關注其抑菌作用,未重視其在臨床使用中的毒性反應及對眼組織的損傷等安全性問題。


    3、建議


    3.1加強人員的培訓和考核

    加強滴眼劑企業生產和質量管理人員的新版GMP、無菌操作技能、微生物學、更衣技術、污染控制等的培訓,使其充分地認識到無菌操作的重要性,并始終按照無菌技術進行生產操作;對進入高風險操作區進行關鍵操作的人員,應進行資質確認、更衣確認以及無菌區行為規范等一系列理論和實踐的考核,待合格后方可獨立進行關鍵操作,并定期通過如培養基模擬灌裝、日常的微生物監控等評估。通過培訓和考核,促進企業相關人員建立良好的質量保證意識,規范無菌操作行為,正確認識和處理生產過程中發現的任何偏差等。


    3.2 加強內包材的管理

    一是嚴格供應商審查,加強滴眼劑瓶的源頭管理。要求供應商的生產環境應與產品的生產流程、生產環境及質量要求相適應,如瓶體至少在十萬級的潔凈環境下成型、在百級層流下收集和包裝等;與供應商簽訂書面的質量協議,明確滴眼劑瓶的質量控制要求,如控制原料中的異物及熔融在滴眼劑瓶上的燒焦黑點的數量和大小、確認內包材包裝的密封性、明確內包裝形式及運輸過程中的注意事項等。

    二是選擇適合的滅菌方式。不管是企業自行滅菌還是委托相關單位進行,不管是采用環氧乙烷還是輻射滅菌等滅菌方式,均應對滅菌設備及滅菌工藝進行確認和驗證,確認其滅菌效果;在滅菌過程中,不僅要監控滅菌工藝參數、監測滅菌劑的殘留物,還應考慮到對操作人員的安全和環境等的保護問題。由于內包材的滅菌方式會影響到產品的質量指標,如玻璃酸鈉滴眼液內包材若采用電子束輻射滅菌會導致產品的黏度下降,因此還須進行相容性試驗,確認滅菌方式不會對藥液的黏度、含量、穩定性等質量指標產生影響。

    三是加強制劑生產中的質量控制。隨著潔凈級別提高,以“分層脫包裝”的方式進入A級區,采用經除菌過濾的去離子風吹洗的方法,去除塑料容器內的帶電異物,并通過驗證確認清洗的效果及包材存放的有效期限。


    3.3 加強生產和使用環節中的無菌控制

    一是通過規范人員的無菌操作、控制所用原輔料微生物污染水平和內包材的清洗、滅菌、轉運以及監控生產環境等,確保產品的無菌性,并通過定期的培養基模擬灌裝試驗進行確認。

    二是關注產品的密封性,如選擇滴眼劑瓶時,應選擇瓶體口部和瓶嘴的插入部以及瓶蓋擰緊時瓶嘴和瓶蓋內頂部凸出部吻合度較好的內包材;生產過程中應通過進行開瓶扭矩的測試和真空泄露檢測試驗,確認產品的密閉性;必要時,通過加裝有CCD探頭的自動剔除裝置,將生產過程中密封性不符合要求的產品進行自動剔除。

    三是規范滴眼劑正確的使用方法,如用藥前要先行洗手,用藥時不要使眼藥水瓶口接觸眼瞼及睫毛;使用完畢應及時擰緊瓶蓋,盡可能避免使用環節的二次污染。


    3.4規范抑菌劑的使用和質量控制

    《中國藥典》(2010年版)新增的附錄XIXIV“抑菌劑效力檢查法指導原則”中明確規定,制劑中抑菌劑的量應為最低有效量,其有效濃度應低于對人體有害的濃度。對于添加抑菌劑的滴眼劑,不僅要重視其臨床使用產生的眼表毒性等副作用,還要關注抑菌劑的種類和用量,按照藥典抑菌劑效率檢查的方法確定抑菌劑的最小有效濃度,并對其含量進行測定,確保使用的抑菌劑濃度最低但又能發揮其抑菌作用。因此,企業有必要將滴眼劑中抑菌劑的含量測定方法及限度標準列人產品的質量標準,并將產品的抑菌效力檢查納人產品的持續穩定性考察計劃內。

    近幾年,國內外均有一些不添加抑菌劑的多劑量滴眼劑上市,主要為抗生素類眼用制劑,如左氧氟沙星滴眼液,這類制劑從根本上消除了抑菌劑對眼睛的損害,將成為滴眼劑今后可能的發展趨勢。

    綜上所述,從調研情況看,目前大多數滴眼劑生產企業要達到新版GMP無菌藥品的標準,將面臨對廠房設施、設備等進行全方位的改造,生產工藝和內包材滅菌工藝等的變更,相關管理文件的建立,人員的培訓等,故資金的投人和管理成本的增加與滴眼劑本身能產生的利潤相差較大,建議相關部門在技術指導、注冊批準、藥品定價等多個環節加以支持,同時鼓勵企業加大研發力度,優化產品結構,使更多療效確切、安全性高的滴眼劑用于臨床。



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